Fakultät für Chemie - Lehre
 
 
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Themen für Abschlussarbeiten und Forschungspraktika



Cryptophycine


Cryptophycine wurden Ende der 90er Jahre zum ersten Mal aus Cyanobakterien isoliert. Es zeigte sich, dass es sich bei dieser Naturstoffklasse um äußerst wirkungsvolle Zellteilungsgifte (Mitosehemmer) handelt. Verschiedene Arbeitskreise versuchten aus Cryptophycin ein Zytostatikum für die Krebstherapie zu entwickeln, da Tumore sich besonders häufig teilen. Seit dem sind eine große Anzahl von Cryptophycin-Derivaten hergestellt worden. Klassische Ansätze zur Erhöhung der selektiven Toxizität diese Substanzklasse waren jedoch bis jetzt nicht von durchschlagendem Erfolg gekrönt.


Ein aktuelles Forschungsgebiet in diesem Arbeitskreis beinhaltet deshalb die Syntheseentwicklung von Cryptophycinen, die eine bessere Selektivität gegenüber gesunden Zellen und Tumorzellen besitzen. Ziel des Projektes ist die Synthese von intelligenten Cryptophycin-Konjugaten.


Hierfür muss einerseits das Cryptophycin selbst synthetisiert werden sowie die weiteren Bestandteile des Moleküls. Es sollte daher ausreichendes Interesse an der Synthesechemie vorhanden sein.


Bei Fragen und Interesse an dieser Thematik wenden Sie sich bitte an Guillermo Blanchard .



Halogenasen in der bioorganischen Chemie


Halogenierte organische Verbindungen spielen eine essentielle Rolle in der chemischen, agrochemischen und pharmazeutischen Industrie auf Grund ihrer metabolischen Stabilität, ihrer Bioaktivität und der Möglichkeit zur einfachen Modifizierung via nukleophiler Substitution und Metall-katalysierter Kreuzkupplungsreaktionen. Obwohl die Halogenierung eine gängige Methode zur Funktionalisierung von organischen Molekülen ist, bleibt die regioselektive Bildung von Kohlenstoff-Halogen Bindungen, insbesondere in elektronisch ungünstigen Positionen, eine Herausforderung. Gängige, chemische Methoden erfordern meist harsche Bedingungen in Gegenwart elementarer Halogene und Lewis-Säuren, und führen dabei in einer Vielzahl der Fälle zu einem Produktgemisch auf Grund einer geringen Regioselektivität.


Im Gegensatz dazu ist in der Natur eine Vielzahl verschiedener halogenierter Metabolite bekannt, von denen viele ebenfalls eine biologische Aktivität aufweisen. Die Halogenierungsreaktionen werden dabei unter anderem von FAD-abhängigen Halogenasen katalysiert, einer Enzymfamilie die hauptsächlich für die regioselektive Halogenierung von Aromaten und Heteroaromaten in der Natur verantwortlich ist. Bemerkenswerterweise sind diese Enzyme in der Lage, Aromaten unter sehr milden Bedingungen ausschließlich in Gegenwart von Halogenid-Ionen wie Cl- und Br-, O2 und FADH2 bei Raumtemperatur und pH 7 in wässriger Lösung regioselektiv sogar auch an elektronisch ungünstigen Positionen zu halogenieren.


Ziel dieses Projektes ist die Verwendung von FAD-abhängigen Halogenasen für die präparative organische Chemie. Dies beinhaltet die Expression der benötigten Enzyme in E. coli, der Proteinreinigung und der biokatalytischen Verwendung der gereinigten Enzyme. Unterschiedliche, nicht-natürlich Verbindungen sollen als mögliche Edukte getestet und das Substratspektrum der Halogenasen erweitert werden.


Bei Fragen und Interesse an dieser Thematik wenden Sie sich bitte an Christian Schnepel, Pia Neubauer & Mohamed Ismail.



Enzymatische Peptidmodifikation mittels FGE


Das Cα-Formylglycin-generierende Enzym (FGE) katalysiert die Oxidation eines Cystein-Restes zu Cα-Formylglycin (FGly) innerhalb der Konsensus-Sequenz CXPXR. Die neu generierte Aldehyd-Funktion ermöglicht verschiedenste Anwendungen in der biochemischen Grundlagenforschung, Biotechnologie und Pharmakologie. (Abb. 1.) Weiterhin könnte das Cα-Formylglycin-generierende Enzym verwendet werden, um Peptide ortsselektiv zu derivatisieren (Dierks et al. 2005, Carrico et al. 2007).


Im Rahmen dieses Forschungsprojektes sollen Substratpeptide mittels Festphasenpeptidsynthese hergestellt werden. Weiterhin soll bakterielles FGE in E. coli exprimiert und anschließend aufgereinigt werden.


Abbildung 1. Anwendungen des Aldehyde-Tags in der biochemischen Grundlagenforschung, Biotechnologie und Pharmakologie (Frese et al.2009).



Literatur:
Carrico, I. S., Carlson, B. L., Bertozzi, C. R., Nat. Chem. Biol. 2007, 3, 321.
Dierks, T., Dickmanns, A., Preusser-Kunze, A., Schmidt, B., Mariappan, M., Figura, K. von, Ficner, R., und Rudolph, M. G., Cell.2005, 121, 541.
Frese, M.-A., Dierks, T., ChemBioChem.2009, 10, 425.


Bei Fragen und Interesse an dieser Thematik wenden Sie sich bitte an Marcus Gerlach.



Sulfatasesonden


Sulfatasen katalysieren die hydrolytische Spaltung von Sulfatestern und nehmen hierdurch Einfluss auf eine Reihe von zellulären Prozessen, die von katabolen Stoffwechselwegen bis hin zur Signaltransduktion reichen. Das charakteristische Merkmal dieser Enzymfamilie ist der im aktiven Zentrum lokalisierte Cα-Formylglycin (FGly)-Rest, der für die katalytische Aktivität essentiell ist.


Cyclische Sulfamate bilden eine kovalente Bindung zum FGly-Rest und könnten sich somit als Inhibitoren für die aktivitätsbasierte Proteomik eignen.


Im Rahmen dieses Forschungsprojektes soll eine Sulfatasesonde synthetisiert werden und mittels NMR-Spektroskopie und Massenspektrometrie charakterisiert werden. Anschließend soll die kovalente Inhibition der bakteriellen Sulfatase AtsA durch den Inhibitor mit 2D-PAGE untersucht werden.


Abbildung 2. Übersicht verschiedener cyclischer Sulfamate als Inhibitoren für die Sulfatase PARS: Ki(1)= n.d., Ki(2)= 975µM, ki(3)= 401µM. (Hanson et al.2004)



Literatur:
Hanson S. R., Whalen L. J., Wong C. H., Bioorg Med Chem., 2006, 14, 8386.
Hanson S. R., Best M. D., Wong C. H., Angew Chem Int Ed., 2004, 43, 5736.
Lenger J., Schröder M., Ennemann E. C., Müller B., Wong C.-H., Noll T., Dierks T., Hanson S. R., Sewald N. Bioorg Med Chem., 2012, 20, 6226.


Bei Fragen und Interesse an dieser Thematik wenden Sie sich bitte an Marcus Gerlach.



Synthese neuer Bausteine zur Darstellung von Peptidomimetika


Die Bedeutung von Peptidomimetika


Durch ihr Potential, die pharmakokinetischen Eigenschaften von Wirkstoffen zu verbessern, sind Peptidomimetika zu wichtigen Bausteinen bei der Entwicklung von Pharmazeutika geworden. Peptidomimetika sind Verbindungen, die in ihrem Aufbau einem natürlichen Peptid gleichen und somit ein ähnliches Wechselwirkungspotential mit Rezeptoren oder Enzymen haben, sich jedoch als hydrolysestabiler gegenüber Proteasen erweisen. Sie werden üblicherweise als Ersatz für herkömmliche Peptide verwendet, um eine bestimmte Wechselwirkung zu verbessern, die Pharmakodynamik zu optimieren oder um die Resorption im Körper zu erleichtern. Im einfachsten Fall werden dabei natürliche S-konfigurierte Aminosäuren durch ihre R-konfigurierten Analoga oder beliebige synthetische Aminosäuren ersetzt. Eine Gruppe von Peptidomimetika, die insbesondere die Pharmakodynamik von Wirkstoffen verbessert ist der Ersatz der hydrolyseempfindlichen Peptidbindung durch homologe Strukturelemente, wie beispielsweise: sekundäre Amine, Ketomethylen- oder Hydroxyethylenfunktionen. Unsere Arbeitsgruppe befasst sich mit der Synthese neuartiger Dipeptidanaloga und der Untersuchung ihres Einflusses auf die dreidimensionale Struktur kurzer Oligomere.


Triazole als Mimetikum für Amidbindungen


Ein Ziel dieses Projektes ist die Synthese von Oligomeren, in denen einzelne Peptidbindungen sowohl durch 1,4-disubstituierte 1,2,3-Triazole als auch durch 1,5-disubstituierte 1,2,3-Triazole ersetzt werden. Dargestellt werden diese über eine Cu(I), bzw. Ru(II) katalysierten Cycloaddition eines chiralen Propargylamins mit einer Azidoaminosäure. Mit den unterschiedlichen Regioisomeren können sowohl trans- als auch cis-Amidbindungen nachgeahmt werden, womit der synthetische Zugang zu linearen wie auch gekrümmten Peptidomimetika erhalten wird. Ein weiteres Ziel des Projektes ist die Aufklärung von Sekundärstrukturmerkmalen durch CD-Spektroskopie, NMR, Röntgenstrukturanalyse und computerunterstützten Berechnungen.


Sonogashira-Foldamere


Eine weitere potentielle Verbindung zur Substitution der Peptidbindung besteht in der Verknüpfung einer Ethinyleinheit mit einem Aromaten. Das Alkin wird dabei mit einem Amin, sowie mit einem Rest analog zu natürlichen Aminosäuren versehen, während der Aromat die Carbonsäurefunktion trägt. Der Schlüsselschritt bei der Synthese solcher Gerüste ist die Sonogashira-Hagihara Kreuzkupplung eines Propargylamins mit einem halogenierten Benzoesäurederivat. Im Einsatz unterschiedlicher funktioneller Gruppen an Aromat und Propargylamin besteht eine große Herausforderung und ein potentielles Thema für ein Forschungspraktikum. Die synthetischen Methoden, die im Rahmen dieses Projektes bisher zum Einsatz kommen, sind Schutzgassynthesen, Festphasensynthesen am Harz, Mikrowellensynthesen und beispielsweise die präparative HPLC zur Aufreinigung.


Je nach Positionierung der Carbonsäurefunktion (in ortho-, meta- oder para-Position zur Ethinyleinheit) bietet das Peptidomimetikum unterschiedliche Möglichkeiten der Sekundärstrukturbildung in einer Aminosäurensequenz. Wir versuchen diese Sekundärsturkturen vorherzusagen indem wir kurze Oligomere aus einem bestimmten Peptidomimetikum herstellen und deren Konformationspräferenz aufklären. Ein solches Projekt wäre ein vielversprechendes Thema für eine Bachelorarbeit. Die Analytik der dargestellten Verbindungen umfasst: analytische (auch chirale) HPLC, IR-Spektroskopie, Drehwertbestimmung und Elementaranalyse, aber vor allem NMR-Spektroskopie, CD-Spektroskopie und nach Möglichkeit Röntgenstrukturanalyse.


Bei Fragen und Interesse an dieser Thematik wenden Sie sich bitte an Tanja Fröhr, Oliver Kracker & Matthias Wünsch.



Info

Sie finden hier Material und Informationen zu verschiedenen Bereichen der Lehre der AG Organische Chemie III.