Forschungsbericht 1997/98 - Inhalt Forschungsbericht 1997/98

Fakultät für Biologie

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Stoffwechselphysiologie und Biochemie der Pflanzen Genetik

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Lehrstuhl für Entwicklungsbiologie und molekulare Pathologie

Homepage: http://www.uni-bielefeld.de/biologie/Entwicklungsbiologie

I. Forschungsarbeiten

(a) Beteiligte Wissenschaftler
  Hochschullehrer: Prof. Dr. Harald Jockusch
Wissenschaftliche Mitarbeiter: Dr. M. Augustin (DFG), Dr. J.W. Bartsch, Dr. M.-f. Chen (DFG, SFB 549), Dr. P. Heimann, Dipl. Biol. D. Korthaus (DFG), Dipl. Biol. M. Jäckel (DFG, Schwerpunkt), Dipl. Biol. A. Lengeling (DFG, SFB 549), Dipl. Biol. S. Rathke (GK, SFB 549), Dipl. Biol. K. Resch (DFG), Dipl. Biol. T. Schirm (DFG, SFB 549), Dipl. Biol. V. Schnülle (DFG, SFB 549), Dr. F. Sedehizade, Dipl. Biol. V.C. Schmidt (SFB 549), Dr. T. Schmitt-John, Dipl. Biol. C. Thiel (VW), Dr. D. Vullhorst (GK, SFB 549) Dipl. Biol. S. Wieneke (G.I.F.).
Gastwissenschaftler: O. Antonova, St. Petersburg; I. Neganova, St. Petersburg.

(b) Forschungsthemen und Ergebnisse

Arbeitsgebiete: Entwicklungsbiologie, molekulare Pathologie, Biomedizin
Die Frühentwicklung der Maus sowie die Entwicklung und genetische Kontrolle des Nerven- und Muskelsystems werden untersucht. Insbesondere werden Mausmutanten als Modelle für menschliche neuromuskuläre Erbkrankheiten eingesetzt und vergleichende Analysen an Maus- und menschlichem Genom durchgeführt.

1. Embryonalentwicklung und Embryomanipulation bei der Maus
Bei der Frühentwicklung der Maus (Zygote bis zur Blastocyste) wurde die Kooperation zwischen den Blastomeren bei der Überwindung des 2-Zellblocks untersucht (Neganova et al., Zygote 1998). Eine Einrichtung zur Herstellung transgener Mäuse wurde aufgebaut (SFB 549, Z3).

2. Erbliche Muskelkrankheiten und Gentherapie
Die Folge von natürlichen oder künstlichen Defektmutationen der Maus-Gene für Cytoskelettproteine (Titin, Desmin, Dystrophin) und Ionenkanäle (Chloridkanal) für die Funktionsfähigkeit des Muskels wurde in Zellmodellen (Jäckel, Bartsch, Jockusch) und am isolierten Muskel (Wieneke, Heimann, Jockusch) weiter untersucht. Hierzu wurden auch Doppelmutanten erzeugt (Ausfall von Dystrophin kombiniert mit Desmin- oder Chloridkanal -Ausfall = Myotonie; Heimann et al., Neuromuscular Disorders, 1998). Die Myotonie wurde elektrophysiologisch (Chen, Schirm, Kurtz) und molekularbiologisch (Bartsch, Schnülle, Vullhorst, Antonova, Jockusch) weiter untersucht sowie als Modell für gentherapeutische Ansätze eingesetzt (Bartsch, Hauschulz, Jockusch). Eine Bindegewebszelle wurde genetisch manipuliert, so daß die Umbildung zu Muskelfasern von außen durch das synthetische Steroid Ru 486 gesteuert werden kann (Bartsch, Jäckel, Jockusch).

3. Neurodegenerative Krankheiten
Es wurden zwei Mausmodelle für neurodegenerative Krankheiten zellbiologisch untersucht: "wobbler" (WR) als Modell für Spinale Muskelatrophie (SMA) und "motoneuron degeneration 2" (MND2) als Modell für die Parkinsonkrankheit. Im ersteren Falle gehen die betreffenden Neuronen durch Nekrose unter, im zweiten durch programmierten Zelltod (Apoptose) (Rathke, Bartsch, Jockusch mit Meisler, Ann Arbor). Die Rolle von Cytokinen und extrazellulären Proteasen beim Zelltod und bei der Aktivierung von Gliazellen wurde untersucht (Bartsch, Schlomann).

5. Vergleichende Genomik
Im Zuge des Positionsklonierungsprojekts für das wobbler-Gen wurde die Analyse der Rab1-Region auf dem Maus-Chromosom 11 und der homologen Region auf dem menschlichen Chromosom 2p fortgeführt (Korthaus et al., Genomics 1997; Resch et al., Mamm. Genome 1998). Hierbei wurden neue Gene entdeckt und untersucht, die als Kandidaten für wobbler in Frage kommen. Die vergleichende Sequenzanalyse des Titin- und des Rab1-Gens wurde fortgesetzt (Eberhard, Wieneke, Jockusch, Schmitt-John in Koop. mit D. Evers, Tech. Fak.)


II. Drittmittelprojekte
  1. Bartsch, J.-W. & Jockusch, H.: Konstitutive und regulierbare Überexpression von Ionenkanälen in Massenzellkulturen tierischer Zellen (DFG, Graduierten-Kolleg "Zelluläre Grundlagen biotechnischer Prozesse")
  2. Bartsch, J.-W. & Jockusch, H.: Die Rolle von Matrixmetalloproteinasen bei Entwicklungs- und Remodellierungsprozessen im Nervensystem (SFB 549, A4)
  3. Gatz, Chr. (Univ. Göttingen) & Bartsch, J.-W.: Konstruktion stringent regulierter Expressionssysteme zur Analyse neurodegenerativer Prozesse (VW-Stiftung).
  4. Heimann, P. & Hinssen, H.: Elektronenmikroskopie (SFB 549, Z2)
  5. Jockusch, H.: "Biomedicine of Titin" (EU, bis Ende '97)
  6. Jockusch, H.: "Gene therapy of muscular dystrophy" (EU, ab 1998)
  7. Jockusch, H.: Förderung durch den Fonds der chemischen Industrie
  8. Nudel, U., Yaffe, D., Jockusch, H., & Heimann, P.: Genetic and Functional Analysis of Duchenne Muscular Dystrophy Gene (German-Israeli Foundation ab 1998)
  9. Schmitt-John, T. & Jockusch, H.: Transgene und Genomik (SFB 549, Z3)
  10. Schmitt-John, T. & Jockusch, H.: Positionsklonierung und Transgenanalyse der spinalen Muskelatrophie wobbler der Maus (DFG)
  11. Schmitt-John, T., Birchmeier, C. (Max-Delbrück-Zentrum, Berlin) & Jockusch, H. : Untersuchungen von Krankheitsgenen und Mutationen durch Cre-Lox-Chromosomen Manipulation in embryonalen Stammzellen der Maus (VW-Stiftung).
  12. Schmitt-John, T.: Bedeutung des extrazellulären Matrix-Proteins Neuregulin für die periphere Synaptogenese (SFB 549, A3)


III. Publikationen (Originalarbeiten und Buchkapitel)
  1. Augustin, M., Heimann, P., Rathke, S. and Jockusch, H., (1997) Spinal muscular atrophy gene wobbler of the mouse: evidence from chimeric spinal cord and testis for cell-autonomous function, Dev Dyn 209: 286-95
  2. Bartsch, J.W., Mukai, H., Takahashi, N., Ronsiek, M., Fuchs, S., Jockusch, H. and Ono, Y., (1998) The protein kinase N (PKN) gene PRKCL1/Prkcl1 maps to human chromosome 19p12-p13.1 and mouse chromosome 8 with close linkage to the myodystrophy (myd) mutation, Genomics 49: 129-32
  3. Bode, J., Bartsch, J.W., T. Boulikas, M. Iber, C. Mielke, D. Schübeler, J.Seibler, and C. Benham (1998).Transcription-Promoting Genomic Sites in Mammalia: Their Elucidation and Architectural Principles. Gene Ther. Mol. Biol. 1: 1-30
  4. Chen, M.F., Niggeweg, R., Iaizzo, P.A., Lehmann-Horn, F. and Jockusch, H., (1997) Chloride conductance in mouse muscle is subject to post-transcriptional compensation of the functional Cl- channel 1 gene dosage, J Physiol (Lond) 504: 75-81
  5. De Luca, A., Pierno, S., Natuzzi, F., Franchini, C., Duranti, A., Lentini, G., Tortorella, V., Jockusch, H. and Camerino, D.C., (1997) Evaluation of the antimyotonic activity of mexiletine and some new analogs on sodium currents of single muscle fibers and on the abnormal excitability of the myotonic ADR mouse, J Pharmacol Exp Ther 282: 93-100
  6. Heimann, P., Augustin, M., Wieneke, S., Heising, S. and Jockusch, H., (1998) Mutual interference of myotonia and muscular dystrophy in the mouse: a study on ADR-MDX double mutants, Neuromuscul Disord 8: 551-60
  7. Jäckel, M., Witt, C., Antonova, O., Curdt, I., Labeit, S. and Jockusch, H., (1997) Deletion in the Z-line region of the titin gene in a baby hamster kidney cell line, BHK-21-Bi, FEBS Lett 408: 21-4
  8. Jockusch, H., Nave, K.A., Grenningloh, G. and Schmitt-John, T., (1997) Molecular Genetics of Nervous and Neuromuscular Systems, in: Molecular Biology of the Neuron. eds.: Davies, R.W., B.J. Morris; BIOS Scientific Publishers, Oxford
  9. Klocke, R., Augustin, A., Ronsiek, M., Stief, A., van der Putten, H. and Jockusch, H., (1997) Dynamin genes Dnm1 and Dnm2 are located on proximal mouse chromosomes 2 and 9, respectively, Genomics 41: 290-2
  10. Korthaus, D., Wedemeyer, N., Lengeling, A., Ronsiek, M., Jockusch, H. and Schmitt-John, T., (1997) Integrated radiation hybrid map of human chromosome 2p13: possible involvement of dynactin in neuromuscular diseases, Genomics 43: 242-4
  11. Neganova, I.E., Augustin, M., Sekirina, G.G. and Jockusch, H., (1998) LacZ transgene expression as a cell marker to analyse rescue from the 2- cell block in mouse aggregation chimeras, Zygote 6: 223-6
  12. Resch, K., Korthaus, D., Wedemeyer, N., Lengeling, A., Ronsiek, M., Thiel, C., Baer, K., Jockusch, H. and Schmitt-John, T., (1998) Homology between human chromosome 2p13.3 and the wobbler critical region on mouse chromosome 11: comparative high-resolution mapping of STS and EST loci on YAC/BAC contigs, Mamm Genome 9: 893-8
  13. Schnulle, V., Antropova, O., Gronemeier, M., Wedemeyer, N., Jockusch, H. and Bartsch, J.W., (1997) The mouse Clc1/myotonia gene: ETn insertion, a variable AATC repeat, and PCR diagnosis of alleles, Mamm Genome 8: 718-25
  14. Sedehizade, F., Klocke, R. and Jockusch, H., (1997) Expression of nerve-regulated genes in muscles of mouse mutants affected by spinal muscular atrophies and muscular dystrophies, Muscle Nerve 20: 186-94
  15. Sobek-Klocke, I., Disque-Kochem, C., Ronsiek, M., Klocke, R., Jockusch, H., Breuning, A., Ponstingl, H., Rojas, K., Overhauser, J. and Eichenlaub-Ritter, U., (1997) The human gene ZFP161 on 18p11.21-pter encodes a putative c-myc repressor and is homologous to murine Zfp161 (Chr 17) and Zfp161-rs1 (X Chr), Genomics 43: 156-64
  16. Vullhorst, D., Klocke, R., Bartsch, J.W. and Jockusch, H., (1998) Expression of the potassium channel KV3.4 in mouse skeletal muscle parallels fiber type maturation and depends on excitation pattern, FEBS Lett 421: 259-62
  17. Wieneke, S., Augustin, M., Wiegand, C., Li, Z. and Jockusch, H., (1998) Mechano-physiological function of desmin in skeletal muscle: A study on desmin-knockout (DES-KO), MDX and MDX.DES-KO double mutant mice., J.MuscleRes.Cell Motil.
  18. Witt, C.C., Olivieri, N., Centner, T., Kolmerer, B., Millevoi, S., Morell, J., Labeit, D., Labeit, S., Jockusch, H. and Pastore, A., (1998) A survey of the primary structure and the interspecies conservation of I-band titin's elastic elements in vertebrates, J Struct Biol 122: 206-15
  19. Buchkapitel: Jockusch, H., Nave, K.-A., Grenningloh, G. & Schmitt-John, T. (1997). Molecular Genetics of Nervous and Neuromuscular Nystems. In: Davies, R.W. & Morris, B.J. (Hrsg.) Molecular Biology of the Neuron, BIOS Scientific Publishers Ltd, Oxford, 21-65.


IV. Promotionen
  1. Chen. M.-F.: Die Chlorid- und Kaliumleitfähigkeit des Skelettmuskels normaler und myotoner Mäuse: Strom- und Spannungsklemmen-Untersuchungen über den Einfluß von Chloridkanal-Gendosis, Differenzierungszustand und Pharmaka. Universität Bielefeld, 1998
  2. Jäckel, M.: Versuche zur künstlichen Myogenisierung von Fibroblasten: Konstitutive und regulierbare Expression von Reporterkonstrukten und myogenen Faktoren. Universität Bielefeld, 1997
  3. Schirm, Th.: Einzelkanalanalysen zur Skelettmuskelentwicklung und zu Sekundäreffekten neuromuskulärer Erbkrankheiten. Universität Bielefeld, 1997
  4. Vullhorst, D.: Die Ionenkanäle ClC-1 und Kv3.4 der Maus: Genstruktur, Promotoren, alternative Spleißprodukte und aktivitätsabhängige Expression im Muskel. Universität Bielefeld, 1998
  5. Wischmeyer, E. (extern, MPI für biophysikalische Chemie, Göttingen): Klonierung und heterologe Expression G-Protein-gekoppelter, einwärtsgleichrichtender Kaliumkanäle. Bielefeld, 1997


V. Technologie-Transfer
  1. Eine Firma für pränatale Diagnostik ("PRAENADIA" GbR, Münster) wurde gegründet (T. Schmitt-John mit J. Weidner, Münster).


Verhaltensforschung Stoffwechselphysiologie und Biochemie der Pflanzen