Laufende Projekte

Glukosevariabilität, affektives Wohlbefinden und Kognition bei Menschen mit Typ 1 und Typ 2 Diabetes: Untersuchung von Vulnerabilitäts- und Resilienzfaktoren in naturalistischen Kontexten mit ambulanter Überwachung

Abstract
Hintergrund: Typ-1-Diabetes (T1D) und Typ-2-Diabetes (T2D) sind chronische Erkrankungen, die durch Glukoseschwankungen gekennzeichnet sind. Laborstudien legen nahe, dass die kognitiven Fähigkeiten bei Hypoglykämie und Hyperglykämie beeinträchtigt sind. Aufgrund technologischer Einschränkungen konnte der Zusammenhang zwischen natürlich auftretenden Glukoseschwankungen und kognitiven Schwankungen bisher nur unzureichend untersucht werden. Ziel des Projektes: Ziel des Projekts ist es, zeitliche Zusammenhänge zwischen der Variabilität des Blutzuckerspiegels, dem emotionalen Wohlbefinden und der kognitiven Leistungsfähigkeit zu untersuchen. Andere potenzielle Einflussfaktoren (z. B. physisches und soziales Umfeld, körperliche Aktivität, Schlafqualität) werden berücksichtigt. Methoden: Insgesamt werden 4 Stichproben einbezogen. Teilnehmer:innen mit T1D (n = 50), T2D (n = 50), und mit Prädiabetes (n = 50) sowie eine gesunde Kontrollgruppe (n = 50) werden 14 Tage lang mittels kontinuierlicher Glukoseüberwachung (CGM), Aktigraphie, Elektrokardiographie und Ecological Momentary Assessment (EMA; kognitive Masse und self- report) an 5 täglichen Messzeitpunkten untersucht. Die CGM wird mit Hilfe von CGM-Sensoren (Studiengeräte) durchgeführt. Erwartbare Ergebnisse: Wir gehen davon aus, dass die kognitive Leistungsfähigkeit und Wohlbefindensvariablen sowohl bei niedrigem als auch bei hohem Blutzuckerspiegel abnehmen, und dass wir individuelle Unterschiede hinsichtlich der kognitiven Anfälligkeit gegenüber Glukoseschwankungen feststellen werden. Auf Basis der Ergebnisse sollen im Anschluss neue Förderanträge zur Vertiefung der Forschung gestellt werden.

Expression, Charakterisierung und Untersuchungen zur gerichteten genetischen Reparatur pathogener Desmin-Varianten (DES) mittels rekombinanter Adeno-assoziierter Viren (AAVs) in humanen und porcinen kardialen Myokard-Scheiben

Abstract

Die stabile Behandlung von Desminopathien (OMIM, *125660) mittels Genersatztherapie des DES-Gens wird durch einen dominant-negativen Erbgang limitiert und eine Herztransplantation ist aktuell im Endstadium der Erkrankung die einzige kurative Behandlungsoption. Grundlegende molekularbiologische Laboruntersuchungen zur Auswirkung pathogener DES-Mutationen auf lebende Myokard-Scheiben (LMS) sind derzeit limitiert durch die geringe Effizienz herkömmlicher Transfektionsreagenzien. Im Projekt „AAV4Desmin“ beantragen die Kooperationspartner daher die Förderung zur initialen Entwicklung einer DES-Gen(korrektur)therapie mit neuesten Genomeditoren, welche durch klinisch erprobte Genfähren, den rekombinanten Adeno-assoziierten Viruspartikeln (rAAV), gezielt in humane LMS eingebracht werden sollen. Zu diesem Zweck wird zunächst ein optimales rAAV für LMS-Transduktion aus einem Panel möglicher Kandidaten bestimmt. Zur Abbildung der meist heterozygoten Situation der Betroffenen werden im zweiten Schritt in humanen und porcinen LMS mittels des gewählten rAAV pathogene DES-Varianten inseriert, um die strukturellen und funktionalen Einflüsse dieser genetischen Varianten zu untersuchen. Im abschließenden dritten Arbeitspaket erfolgt die genetische Korrektur einer pathogenen DES-Variante mittels rAAV-vermitteltem Genomeditor im LMS-Modell. Die durchgeführten Experimente bereiten die Beantragung von DFG-Mitteln für vorklinische Mausstudien vor. Die kooperierenden Projektpartner sind durch langjährige Erfahrung im Bereich rAAV Vektor-Design und Produktion sowie der Grundlagenforschung an Desminopathien ideal für eine erfolgreiche gemeinsame Projektumsetzung aufgestellt und formalisieren und erweitern durch die Anschubfinanzierung eine bereits bestehende Kooperation zwischen der Universität Bielefeld und dem HDZ-NRW.

 AFM-basierte Kontraktionsuntersuchungen an RBM20-defizienten Kardiomyozyten

Abstract:

Die dilatative Kardiomyopathie (DCM) ist mit einer Prävalenz von 1:2500-1:250 eine häufige Ursache für eine Herzinsuffizienz. In über 40% der Fälle kann die DCM auf genetische Ursachen zurückgeführt werden. Auch Mutationen in dem Gen RBM20, welches für das RNA-Bindemotivprotein 20 (RBM20) kodiert sind mit der DCM assoziiert. RBM20 agiert als Splicing-Faktor und beeinflusst das Splicing und damit auch die Funktion von zahlreichen Herzgenen. Dazu gehören sowohl sarkomerische Proteine wie Titin als auch Proteine, die am Calcium-Handling in den Kardiomyozyten beteiligt sind. Obwohl die Haupt-Zielgene des RBM20 weitestgehend bekannt sind, so sind die Auswirkungen des Fehl-Splicings auf die Kontraktion der Kardiomyozyten sowie auf die Anregungs-Kontraktions-Kopplung nur unvollständig untersucht. Ziel des beantragten Vorhabens ist es, mittels Konfokalmikroskopie sowie mittel Atomic Force Microscopy kombiniert mit Fluoreszenz-Mikroskopie von induzierten pluripotenten Stammzellen abgeleitete Kardiomyozyten mit entsprechenden RBM20-Mutationen im Hinblick auf die Kontraktilität und das Calcium-Handling zu untersuchen. Auf der Grundlage der damit generierten breiten Datenbasis sollen RBM20-assoziierte Pathomechanismen im Vergleich mit isogenen Kontrollen identifiziert werden. Durch diesen Ansatz könnte eine Brücke zwischen molekularen Interaktionen und dem assoziierten klinischen Phänotyp etabliert und ein tiefergehendes Verständnis pathogener Prozesse ermöglicht werden, die auch zur Identifikation therapeutischer Targets beitragen könnte.

Energie- und Radikalfluss in diabetischer Kardiomyopathie

Abstract:

Weltweit sind Diabetes mellitus und insbesondere die Folgekomplikationen auf dem Vormarsch. Trotz gutem Therapieerfolg auf Seiten der Stoffwechseleinstellung treten Begleiterkrankungen weiterhin auf. Dies begründet eine weitergehende Forschung auf dem Gebiet des Metabolismus. Ziel dieses Projektes ist das molekulare Verständnis der diabetisch induzierten Herzinsuffizienz auf der Ebene der Energiegewinnung und -bereitstellung. Als verantwortliche Zellorganellen stehen daher Mitochondrien und Peroxisomen im Mittelpunkt des Interesses. In aus humanen induzierbaren pluripotenten Stammzellen abgeleiteten Kardiomyozyten werden daher Stoffwechseleffizienz, ATP-Produktion, oxidativer Stress, ER-Stress und Ca2+-Homöostase unter diabetischen wie nicht-diabetischen Bedingungen analysiert. In Peroxisomen 5-defizienten Zellen wird zusätzlich die Stoffwechselleistung mit  Schwerpunkt auf die Entwicklung eines Diabetes mellitus überprüft. Therapeutische Optionen werden durch Verwendung spezifischer Interakteure (Inhibitoren wie Aktivatoren) einzelner Stoffwechselwege getestet. Im Rahmen dieses Projektes werden damit erstmalig eine mitochondriale und peroxisomale Beteiligung an der Entwicklung einer metabolisch induzierten Kardiomyopathie und die Wechselbeziehung der Zellorganellen untereinander untersucht. Die Kooperationspartner bringen dazu jeweils ihre Kernexpertise ein, um zielgerichtet weitere Anschlussprojekte vorzubereiten.

 Einfluss des akuten Koronarsyndroms und des Diabetes mellitus auf das Apolipoproteinprofil zwischen den Geschlechtern - eine 6-Monats-Follow-up-Studie

Abstract:

Das akute Koronarsyndrom (ACS) ist eine lebensbedrohliche koronare Erkrankung, die durch eine plötzliche Störung des koronaren Blutflusses verursacht wird und zu Herzinfarkt und Tod führen kann. Sekundärprävention nach der Diagnose und Stabilisierung des Patienten sind entscheidend, um unerwünschte koronare Ereignisse zu verhindern. Interessanterweise ist der Krankheitsverlauf je nach Geschlecht unterschiedlich, und insbesondere jüngere Frauen haben einen schlechteren Kurz- und Langzeitverlauf. Darüber hinaus sind Frauen mit diagnostiziertem Diabetes mellitus anfälliger für HerzKreislauf-Erkrankungen und Herzinfarkt als Männer. Der Mechanismus hinter diesen geschlechtsbezogenen Unterschieden bei ACS- oder ACS-Diabetikern ist jedoch noch nicht vollständig verstanden und stellt einen ungedeckten klinischen Bedarf dar. Apolipoproteine (Apo) sind strukturelle und funktionelle Bestandteile der Lipoproteinpartikel, die am Fettstoffwechsel beteiligt sind. Sie besitzen nicht nur physiologische, sondern auch pathologische Eigenschaften, die mit der Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Zusammenhang stehen. Unter allen Apos ist Apolipoprotein B (apoB) am besten untersucht und gilt als überlegener Biomarker für kardiovaskuläre Risiken im Vergleich zum traditionellen Risikofaktor LDL-Cholesterin (Low-Density-Lipoprotein). Die umfassende Untersuchung von Apos in diesem Zusammenhang ist jedoch begrenzt, da es keine kommerziellen Tests gibt, mit denen gleichzeitige Apos-Messungen durchgeführt werden könnten. Angesichts mangelnder Kenntnisse über den Zusammenhang von Apos mit dem geschlechtsspezifischen Fortschreiten der ACS-Krankheit und darüber, wie Diabetes diese Veränderungen beeinflusst, besteht das Ziel dieser Studie zunächst darin, einen massenspektrometriebasierten Test zur gleichzeitigen Quantifizierung von 13 Apos zu entwickeln. Das zweite Ziel besteht darin, ihre Werte bei ACS- und diabetischen ACSPatienten nach einer 6-monatigen Nachbeobachtung zwischen den Geschlechtern zu ermitteln.

Erklärbare Deep-Learning-Klassifikation der pädiatrischen Myokarditis

Abstract:

Eine Myokarditis (Herzmuskelentzündung) zu diagnostizieren, ist schwierig. Der Goldstandard für die Feststellung mit einem einzelnen Verfahren ist die invasive Biopsie (Entnahme von Herzmuskelgewebe), welche allerdings eine niedrige Sensitivität hat. Ein anderes vielversprechendes Verfahren ist die Magnetresonanztomographie (MRT). Dieses Verfahren ist nicht invasiv und kann die durch die Entzündung entstehenden myokardialen Ödeme (Wassereinlagerungen), Hyperämien (übermäßiger Blutfluss), sowie Vernarbungen und fibrotisches Veränderungen sichtbar machen. Bisher werden für die Myokarditis Diagnose mit MRT die Lake-Louis-Kriterien (Friedrich et al., 2009; Ferreira et al. 2018) herangezogen. In diesem Projekt soll untersucht werden, ob ein Deep Learning (DL) Verfahren in der Lage ist Myokarditis bei Kindern aufgrund von MRT Bildern zu diagnostizieren. Dazu werden zunächst bereits erhobene und lokale Daten von ca. 60 Kindern des MYKKE-Registers1 aus dem HDZ-NRW verwendet. Dabei werden auch bereits erhobene klinische Daten und Funktionsparameter des Herzens (z.B. Ejection Fraction, Strain, usw.) in die Entscheidung einbezogen, die bisher bei der Diagnose nur selten betrachtet werden. Ein Fokus des Projekts liegt auf der Anwendung und Untersuchung von Methoden der Erklärbarkeit von KI (XAI) zur Darstellung von Merkmalen und Funktionsparametern, die das DL Verfahren für die Diagnose nutzt. Damit können Ärzt*innen bei der Diagnose unterstützt und Erkenntnisse über Diagnosekriterien gewonnen werden.

Therapeutische Wirkung von Nitrierten Fettsäuren auf deutsch und englisch Herzmuskelzellen der Maus im Modell der Herzinsuffizienz

Abstract:

Nitrierte Fettsäuren (NO2-FA) sind elektrophile, entzündungshemmende Mediatoren, die unter anderem während einer ischämischen Schädigung des Herzmuskels endogen gebildet werden, aber auch nach chemischer Synthese als therapeutisches Molekül im Versuchstier oder Patienten im Rahmen von klinischen Studien verabreicht werden können. Ergebnisse aus bisherigen Untersuchungen stellen NO2-FA als ein vielversprechendes neues therapeutisches Molekül für Herzerkrankungen dar. Die Behandlung von Mäusen mit Nitrierten Fettsäuren (z.B. Nitro-Ölsäure, NO2-OA) verringerte signifikant die Linksherzinsuffizienz in einem Modell für HFpEF. Die genaue Wirkungsweise ist jedoch unklar, da NO2-FA mehrere Prozesse beeinflussen können, einschließlich des intrazellulären Ca2+-Handlings und der mitochondrialen Funktion. Daher wollen wir die Wirkungen der NO2-FA-Behandlung anhand von isolierten Herzmuskelzellen aus zwei verschiedenen Mausmodellen auf molekularer Ebene charakterisieren, sowohl im HFpEF Modell, als auch in einem Mausmodell mit einem endogenen mitochondrialen Redox-Biosensor. Danach wollen wir in einem Crossover-Mausmodell (HFpEF x Redox-Biosensor) die Auswirkungen von NO2-FA auf den Ca2+-Haushalt und die mitochondriale Atmung simultan untersuchen. Wir erwarten, dass dieses Anschubprojekt den Aufbau der Kollaboration zwischen der Med. Fakultät OWL und dem HDZ NRW intensiviert und die Ergebnisse dieses Anschub-Projekts den kardialen Wirkmechanismus der NO2-FA geschlechtsabhängig aufklären und einen Beitrag dazu leisten werden, dass die Therapie von verschiedenen Arten von Herzerkrankungen um die Substanzklasse der NO2-FA erweitert werden kann.

Zellorganell-basierte Mechanismen und Therapie der Rechtsherzinsuffizienz

Abstract:

Herzinsuffizienz, also das Unvermögen des Herzens eine ausreichende Leistung zur Deckung des Sauerstoff- und Nährstoffbedarfs zu erbringen, gehört zu den häufigsten Todesursachen in industrialisierten Ländern. Diesem Syndrom können unterschiedliche Krankheiten zugrunde liegen, die sowohl beide Herzkammern, oder auch isoliert nur einen der beiden Ventrikel betreffen können. Herzmuskelzellen gehören zu den Zellen mit dem höchsten Energieverbrauch im Körper, weshalb der Substratmetabolismus eine entscheidende Rolle für deren Leistungsfähigkeit spielt. Damit sind die metabolischen Zellorganellen, die Mitochondrien und Peroxisomen, in den Fokus der aktuellen Forschung gerückt. Während für die Schwäche des linken Ventrikels potente pharmakologische Therapeutika bekannt sind (Leitlinien), existieren diese nicht zur Therapie des rechten Ventrikels, der sich deutlich in Struktur und Pathomechanismen unterscheidet. Zwar konnte erkannt werden, dass im Rahmen von Rechtsherzinsuffizienz Störungen der Funktion von metabolischen Zellorganellen auftreten - Ursachen, Mechanismen und das Zusammenspiel beider Organellen sind jedoch wenig verstanden. Da diese auch Strukturen für bedeutende pharmakologische Angriffspunkte sind, zielt das hier beantragte Projekt darauf ab, mittels eines Mausmodells für Rechtsherzinsuffizienz die Koregulation von Peroxisomen und Mitochondrien, das Zusammenspiel von Substratmetabolismus und Mitochondrien-/Peroxisomen-Integrität und mögliche Therapieoptionen in der Entwicklung einer Rechtsherzinsuffizienz zu untersuchen. Dazu werden wildtypische Mäuse und zwei genetisch veränderte Mauslinien genutzt. Auf diese Weise wird das Projekt einen wichtigen und innovativen Beitrag zur Entwicklung von Therapieoptionen für Patienten mit chronischer Rechtsherzinsuffizienz leisten.

Das Proteom der menschlichen Herz-Peroxisomen

Abstract:

Peroxisomen sind multifunktionale Organellen, die an verschiedenen Prozessen beteiligt sind, darunter der Lipidstoffwechsel, das Redox-Gleichgewicht, die Kalziumregulation und andere Mechanismen, die für die Aufrechterhaltung der zellulären Homöostase von entscheidender Bedeutung sind. Das Interesse an Peroxisomen wurde durch die Entdeckung einer Gruppe erblicher Krankheiten wie dem Zellweger-Syndrom und der Refsum-Krankheit geweckt, die durch Defekte in der Peroxisomen-Biogenese oder Funktionsstörungen spezifischer peroxisomaler Proteine verursacht werden. Während ihre Rollen in Organen wie der Leber und den Nieren gut erforscht sind, bleiben die Beiträge von Peroxisomen zur Herzfunktion, insbesondere im Kontext der Herzinsuffizienz (heart failure, HF), weitgehend unerforscht. Unsere Forschung zielt darauf ab, die Rolle von Peroxisomen in der Pathogenese der HF zu beleuchten. Dies soll durch eine umfassende Analyse von Peroxisomen-Fraktionen aus explantierten, erkrankten und -sofern verfügbar- abgelehnten Spenderherzen mittels quantitativer Proteomik-Techniken erreicht werden. Die Ergebnisse sollen unser Verständnis der Bedeutung von Peroxisomen in der Herzphysiologie und -erkrankung vertiefen, neue Proteine identifizieren und in die funktionellen Netzwerke der Kardiomyozyten integrieren. Dieses Projekt hat das Potenzial, neuartige therapeutische Biomarker und Signalwege zu identifizieren, die den Weg für innovative Behandlungen ebnen und die Behandlungsergebnisse für HF-Patienten signifikant verbessern könnten.

Virtuelle Realität für die medizinische Versorgung von Menschen mit Intelligenzminderung

Abstract:

Menschen mit angeborenen oder erworbenen kognitiven Behinderungen, wie Intelligenzminderung oder erworbenen Hirnschädigungen, erleben oft erhöhte Angst oder Unsicherheiten bei medizinischen Untersuchungen. Das Projekt "VR-IM" zielt darauf ab, diese Ängste durch den Einsatz von Virtueller Realität (VR) zu reduzieren. Durch ein VR-basiertes Training werden Patient*innen mit dem Ablauf der medizinischen Intervention, dem Behandlungsraum und den Geräten vertraut gemacht und Bewältigungsstrategien vermittelt, um ihre Ängste zu mindern und die medizinische Versorgung zu erleichtern. Ein zentrales Ziel ist das Empowerment der Patient*innen, indem sie in der VR-Umgebung aktiv Behandlungsschritte selbst durchführen. Dies fördert ihre Selbstbestimmung und Selbstwirksamkeit. Wir erwarten, dass das VR-Warmup nicht nur Behandlungskosten senkt, indem es wertvolle Gerätezeit spart, sondern auch Barrieren im Gesundheitswesen abbaut. Die Forschung ist sowohl für den klinischen als auch für den ambulanten Bereich relevant und kann ein Umdenken in der Behandlung von Menschen mit Behinderungen initiieren.

Die Readthrough-Isoform von Aquaporin-4 (AQP4) – eine spezifische Zielstruktur von Neuromyelitis optica (NMO) Autoantikörpern?

Abstract:

Aquaporin 4 (AQP4), ein wasserselektiver Membrankanal, der hauptsächlich in Astrozyten‐Ausläufern an der Blut‐Hirn‐Schranke exprimiert wird, ist die Zielstruktur für Autoantikörper in den Neuromyelitis‐optica‐Spektrum‐Erkrankungen (NMOSD). Diese Autoantikörper verursachen entzündliche Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) und rufen ein klinisches Bild hervor, das von anderen chronischentzündlichen Erkrankungen des ZNS, wie der Multiplen Sklerose (MS), nur schwer abzugrenzen ist. AQPs wird in verschiedenen Isoformen exprimiert, von denen eine durch den vom Antragsteller*innen mitentdeckten Funktionellen Translationalen Readthrough (FTR) generiert wird. Die Isoformen sind an der Bildung von Clustern beteiligt, welche Voraussetzung für funktionellen Wassertransport sowie die Bindung der Autoantikörper sind. In dem beantragten Projekt werden wir erstmals die Krankheitsrelevanz des FTR, auch hinsichtlich Geschlechts‐spezifischer Expression und Pathogenität, am Beispiel der verlängerten AQP4 Isoformen (AQP4x) untersuchen. Wir werden die Funktion von AQP4x in der Aggregation der Isoformen und der Bindung der Autoantikörper analysieren um damit die Grundlage für eine sensitivere und gezieltere Diagnostik und Therapie zu schaffen.

Mobilisation von Kindern nach Trauma oder OP und von Kindern mit Depression mit dem Mobirobot

Abstract:

Physiotherapie ist wichtig bei Kindern nach Traumata oder Operationen zur Vorbeugung von Lungenentzündungen, Herz-Kreislauf-Beeinträchtigungen und/oder eingeschränkten Gelenken sowie bei Kindern mit depressiven Störungen. Erfahrene Kinderphysiotherapeuten sind jedoch selten und teuer. In dieser Studie wollen wir mit humanoiden Robotern, die typische Bewegungs- und Motivationsaufgaben übernehmen, Physiotherapeuten bei der Mobilisierung von Kindern auf der Kinderstation und im ambulanten Setting unterstützen. Roboter sind für diese Aufgabe besonders geeignet, da Kinder Robotern gegenüber positiv eingestellt sind und die Verkörperung von Robotern vorteilhaft ist, um Bewegungsübungen zu demonstrieren und Einfluss auf Motivation und Compliance auszuüben. Ihr Transfer hängt jedoch von ihrer Integration in den klinischen und ambulanten Alltag und seine Routinen sowie von ihrer Akzeptanz, der Compliance und dem Engagement von Kindern, Eltern und medizinischen Betreuern ab. Mittelfristig wollen wir die Effizienz der Roboter durch validierte Instrumente und Scoring-Systeme evaluieren. Die erwarteten Ergebnisse des vorgeschlagenen Projekts werden eine Grundlage für die weitere Finanzierung durch nationale Institutionen bilden, um die Effizienz von Robotern bei der Mobilisierung und Rehabilitation von normalen Kindern sowie Kindern mit Behinderungen zu untersuchen.

Geschlechtsspezifische Unterschiede in der TRESK-TRPV1 Signaltransduktion in iPSC-abgeleiteten sensorischen Neuronen von Migräne Patienten

Abstract:

Migräne ist eine häufige neurovaskuläre Störung mit komplexen molekularen Mechanismen und einer Vielzahl von genetischen Hintergründen, darunter eine Funktionsverlustmutation im TWIK‐related spinal cord potassium channel (TRESK). Während die Prävalenz in der Kindheit bei beiden Geschlechtern ähnlich ist, sind Frauen mit zunehmendem Alter dreimal häufiger betroffen als Männer. Es gibt Hinweise darauf, dass dieser Unterschied durch Hormone vermittelt wird. Diese beeinflussen nachweislich die Erregbarkeit von trigeminalen Nozizeptoren, indem sie den Rezeptor transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) modulieren. Zusätzlich wurde gezeigt, dass TRPV1 durch die Hemmung von TRESK aktiviert werden kann und es zu einer erhöhten Ausschüttung von Calcitonin‐Gen‐verwandtem Peptid (CGRP) kommt, welches eine zentrale Rolle in der Migränepathophysiologie darstellt. Da Tiermodelle ethisch fragwürdig und experimentelle Ergebnisse nicht ohne weiteres auf den Menschen übertragbar sind, stellen humane induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC) eine moderne Technik zur Untersuchung der Pathophysiologie verschiedener Krankheiten dar. In dem vorgeschlagenen Projekt wollen wir in Zusammenarbeit mit Priv.‐Doz. Dr. Witte (Anästhesiologie, Intensiv‐, Notfallmedizin, Transfusionsmedizin und Schmerztherapie, EvKB, Bielefeld, Deutschland) eine Kohorte von Migränepatienten‐abgeleiteten iPSCs und entsprechenden Kontrollen etablieren. Mit Hilfe der iPSCs sollen patientenspezifische nozizeptive Neuronen erzeugt werden, die die Analyse geschlechtsspezifischer Unterschiede in der Migränepathologie mit Schwerpunkt auf TRESKTRPV1‐Signalübertragung ermöglichen.

Kombiniertes Molekulares Targeting des Akustikusneurinoms und des Meningeoms

Abstract:

Vestibuläre Schwannome (VS) und Meningeome (MG) sind Tumore im Kopf‐Halsbereich, im Gehirn oder der Wirbelsäule. Sie teilen einen gemeinsam Subtyp, der durch die Defizienz des Tumorsuppressorgens NF2 definiert ist, und sind auch sonst ähnlich in der Pathogenese. Trotz ihrer vornehmlich benignen Natur verursachen sie oft durch ihre Lokalisation schwere Defekte im Gehirn und Kopf‐Halsbereich. Dies kann vitale Funktionen wie das Essen, Sprechen oder Hören beeinträchtigen oder zu mentalen Schäden führen. Die chirurgische Behandlung des VS kann weiterhin zur Lähmung des Gesichtsnervs und zu Taubheit führen, während es bei Operationen des MG zu Verletzungen des Gehirns und der Wirbelsäule kommen kann, welche dann neurologische Ausfälle, Krampfanfälle, sowie Lähmungen der Extremitäten verursachen können. Dadurch führen beide Tumore oft zu einer verringerten Lebensqualität und Teilhabe am gesellschaftlichen Leben. In unserer Studie möchten wir daher molekularzielgerichtete Medikamente erforschen, die spezifisch die Signaltransduktion in VS‐ und MG‐Zellen inhibieren. Dadurch sollen neue Möglichkeiten geschaffen werden die Tumore vor der chirurgischen Entfernung zu verkleinern um somit die Schäden durch diese Behandlung zu reduzieren. Bisher steht keine medikamentöse Therapie für diese Tumore zur Verfügung. Damit wir uns von anderen Studien in diesem Feld abheben wollen wir uns darauf fokussieren synergistische Kombinationen von Inhibitoren zu finden, die die Tumorzellen viel effektiver angreifen können als einzelne Wirkstoffe. Zudem werden wir Tumorzellen von weiblichen und männlichen Patienten separat untersuchen, um geschlechtsspezifische Unterschiede in der Wirksamkeit der Inhibitoren zu detektieren. Meningeome sind bei Frauen im Vergleich zu Männern doppelt so häufig. Insgesamt sind wir zuversichtlich, dass die Allianz aus der Abteilung für Hals‐, Nasen‐, Ohrenheilkunde und der Neurochirurgie einen Ansatz zur medikamentösen Therapie von VS‐ und MGZellen entwickeln kann, um nachfolgende klinische Studien vorzubereiten, die langfristig die Lebensqualität und die gesellschaftliche Teilhabe der Patient*innen verbessern.

Molekulare Mechanismen für die Variabilität der Wirksamkeit von nichtsteroidalen Antirheumatika bei chronischen rheumatischen Schmerzen: Eine klinische Pilot-Studie zur Rolle der Aktivierung des Cyclooxygenase-2-Signalwegs in der analgetischen Wirksamkeit von Etoricoxib.

Abstract:

Chronische Schmerzen schränken die gesellschaftliche Teilhabe durch anhaltende funktionelle, seelische und kognitive Beeinträchtigungen ein. Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) sind eine wichtige Komponente im Management entzündlicher und z.T. auch nichtentzündlicher Schmerzen. Sie wirken durch eine Hemmung der Cyclooxygenase (COX)-2- abhängigen Bildung von Prostaglandinen. Ein wesentlicher Anteil von Patient*innen spricht jedoch nicht mit einer ausreichenden Schmerzlinderung auf NSAR an und benötigt Therapien mit deutlich ungünstigeren Nebenwirkungsprofilen, wie Opiate. Die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen des Nichtansprechens auf NSAR sind ungeklärt. In dieser ‚deep-phenotyping‘ Pilotstudie untersuchen wir immun-molekulare Ursachen für die unzureichende Schmerzlinderung anhand von 3 Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, die durch interindividuelle Variabilität in den Ansprechraten auf NSAR charakterisiert sind: Axiale Spondylarthritis und Rheumatoide Arthritis als Ursachen entzündlicher Schmerzen mit jedoch unterschiedlichem Ansprechen auf NSAR, sowie Fibromyalgie als Erkrankung mit geringer NSAR Ansprechrate. Wir untersuchen die Hypothese, dass der Grad der analgetischen Wirksamkeit des NSAR Etoricoxib—trotz biochemisch gesicherter Hemmung der COX-2—mit einer vorbestehenden, möglicherweise differenziellen Aktivierung des COX-2-Signalweges in Immunzellen assoziiert ist. Mit diesem multidisziplinären Kooperationsprojekt werden 4 übergreifende Ziele verfolgt: (1) Die Forschungsthemen Gehirn–Beeinträchtigung–Teilhabe und Gendersensible Medizin werden weiterentwickelt. (2) Innovative Methoden zur Immunphänotypisierung mittels Single Cell RNA Sequenzierung werden an der neuen OMICs Facility etabliert und neue Biomarker KI-gestützt gesucht. (3) Die Grundlagen werden gelegt für extern geförderte Folgestudien zur Identifizierung von prädiktiven Biomarkern mit dem Ziel einer zunehmenden Individualisierung der Therapie mit NSAR. (4) Auf eine verbesserte Versorgung von infolge chronischer Schmerzen beeinträchtigter Menschen wird hingearbeitet.

Spezifika der Inklusiven Medizin bei chirurgischen Krankheitsbildern

Abstract:

Hintergrund: Menschen mit einer kognitiven Beeinträchtigung (z.B. Störung der Intelligenzentwicklung (SIE), Autismus-Spektrum-Störung) leiden häufiger an körperlichen (99 %) und psychischen (ca. 40 %) Erkrankungen als die Allgemeinbevölkerung. Insgesamt ist ihre Lebenserwartung um ca. 20 Jahre reduziert. Insbesondere chronische und sekundäre Gesundheitszustände führen zu vorzeitigem Tod. Die Datenlage zu Krankheitsbildern, die eine operative Versorgung erfordern, ist gering. Die Ergebnisse zu postoperativen Mortalitätsraten im Krankenhaus, dem Auftreten postoperativer Komplikationen und der Verweildauer sind widersprüchlich. Bei notfallmäßigen Aufnahmen von Personen mit einer kognitiven Beeinträchtigung in der Viszeralchirurgie zeigten Personen mit einer SIE ein komplexeres Krankheitsbild, eine veränderte Symptomatik bei Erstvorstellung aufgrund eines Ileus sowie eine verlängerte Zeitspanne vom Auftreten der Symptome bis zur Operation. Menschen mit einer SIE benötigen, abhängig vom Krankheitsbild, ein individualisiertes Therapiekonzept, das personenbezogene Eigenschaften und eventuelle längere postoperative Behandlungszeiten berücksichtigt]. Im Jahr 2006 wurde die UN-Behindertenrechtskonvention (UN-BRK) von der Generalversammlung der Vereinten Nationen (UN) verabschiedet [8]. In Artikel 25 der UNBRK wird festgelegt, dass die Gesundheitsleistungen für Menschen mit Behinderung einfach zugänglich und qualitativ gleichwertig zu denen für Menschen ohne eine Behinderung sein müssen. Darüber hinaus müssen spezielle Bedarfe abgedeckt werden, die aus der Behinderung selbst entstehen. Um die Gesundheitsversorgung von Menschen mit einer kognitiven Beeinträchtigung verbessern zu können, ist die Kenntnis von häufigen Versorgungsanlässen und spezifischen Bedürfnissen in der stationären Versorgung essentiell. Forschungslücke: Nach aktuellem Forschungsstand fehlen klinische Daten zur stationären chirurgischen Versorgung von Menschen mit SIE, insbesondere zu den häufigen und einzelnen Krankheitsbildern, Besonderheiten des operativen Eingriffs, Aufenthaltsdauer, Komplikationsraten und der Behandlung von Schmerzen. Forschungsgegenstand: In diesem Forschungsprojekt werden Daten zur prä-, peri- und postoperativen Versorgung in chirurgischen Kliniken ausgewertet. Die Forschungsfragen konzentrieren sich auf häufige Aufnahmeanlässe, das Krankheitsstadium bei Aufnahme, die zeitlichen Abläufe von Entscheidungsprozessen, die Therapiepfade, die Arten der operativen Versorgung sowie auf peri- und postoperative Komplikationen bei Erwachsenen mit einer SIE. Methodik: Retrospektive Kohortenstudie in den Kliniken für Unfallchirurgie und Orthopädie, Neuro-, Thorax-, Viszeral- und Gefäßchirurgie des EvKB sowie den Kliniken für Unfallchirurgie und Orthopädie, Thoraxchirurgie und Allgemein- und Viszeralchirurgie des Klinikums Lippe. Es werden Fälle von Erwachsenen mit einer Störung der Intelligenzentwicklung, die zwischen dem 01.01.2013 und dem 31.12.2023 in den Kliniken behandelt worden sind, untersucht. Bedeutsamkeit: Ziel dieser Studie ist es, Charakteristika und Besonderheiten in der stationären chirurgischen Behandlung von Menschen mit einer Störung der Intelligenzentwicklung, aufzuzeigen.

Die Rolle von Steroidhormonen bei COVID-19 und dem postviralen Syndrom

Abstract:

Frauen erkranken häufiger als Männer an SARS-CoV-2 Infektionen. Die Morbidität und die Mortalität sind bei Frauen jedoch sehr viel geringer als bei Männern. Erste Untersuchungen deuten auf einen Einfluss der Sexualhormone auf den Verlauf einer SARS-CoV-2 Infektion hin. Die Entwicklung eines Post/Long-COVID-Syndroms scheint mit Veränderungen des Cortisolstoffwechsels in der initialen Krankheitsphase verknüpft zu sein. Das Universitätsklinikum OWL gehört mit seinen drei Standorten zum Nationalen Pandemie Kohorten Netz (NAPKON, www.napkon.de). In der sektorenübergreifenden Kohorte (SUEP) konnten während der Corona-Pandemie 133 Patient*innen rekrutiert werden, mehr als an jedem anderen Standort. Von diesen Patient*innen liegen ausführliche Daten zur Person, zum Krankheitsverlauf und zur Medikation sowie auch zum poststationären Verlauf vor. Bioproben wurden zu verschiedenen Zeitpunkten gesammelt, an den Kliniken asserviert und stehen nun der Forschung zur Verfügung. Das Kooperationsprojekt soll endokrine Mechanismen aufdecken, die am Verlauf einer SARS-CoV-2 Infektion beteiligt sind. Geplant ist eine Analyse von 15 Sexual- und Nebennierenhormonen und deren Vorläuferhormonen mittels hochspezifischer Flüssigchromatografie-Tandem-/Massenspektrometrie, um einen Einfluss auf den Krankheitsverlauf und die Entwicklung eines Post/Long-COVID-Syndroms zu überprüfen. Parallel wird durch eine zielgerichtete Genomanalyse nach Veränderungen der Östrogen Rezeptoren 1 und 2 sowie dem Androgenrezeptor gesucht. Nach Analyse der Hormone wird entschieden, ob weitere Genomanalysen notwendig sind (z.B. Cortisol-Rezeptor). Die Analyse der Daten wird ergänzt durch Methoden des maschinellen Lernens und der künstlichen Intelligenz.

Die Rolle des Mikrobioms in der Darmkrebsentwicklung – Methoden für Untersuchung und Entschlüsselung der Mikrobiom-Wirt-Interaktion

Abstract:

Das kolorektale Karzinom steht an dritter Stelle der häufigsten Krebsarten in Deutschland. Es ist weltweit die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache, wobei in letzter Zeit ein dramatischer Anstieg der Inzidenz bei Patienten unter 50 Jahren zu verzeichnen ist. Die Interaktion zwischen Tumor und Mikrobiom wird als zentral für die Entstehung, Entwicklung und das Ansprechen auf Therapien von Darmkrebs erkannt. Bakterien kommunizieren untereinander und mit den Wirtszellen (z.B. Immunzellen), über Stoffwechselprodukte, verschiedene Lipide und extrazelluläre Vesikel (EVs; auch äußere Membranvesikel/OMVs). Diese Informationen und ihre Lokalisierung im Patientengewebe können jedoch nicht mit der modernen 16S rRNA-Sequenzierung des Mikrobioms und der neueren räumlichen Transkriptomik gewonnen werden. Im Rahmen von ColoBIOTA werden wir zusätzliche Methoden zur Charakterisierung des Mikrobioms direkt aus dem Darmgewebe entwickeln und dabei folgende Ziele verfolgen 1) Etablierung der Isolierung und Charakterisierung von aus der Mikrobiota stammenden OMVs; 2) räumliche Analyse der produzierten bakteriellen Metaboliten durch In-situ-Massenspektrometrie; 3) Erfassung von Informationen über die Ko-Lokalisierung von Metaboliten und produzierenden Bakterien durch Fluoreszenz-In-situ-Hybridisierung (FISH) nach Massenspektrometrie (metaFISH). Durch die Charakterisierung der Darmkrebs-assoziierten Mikrobiota mit den oben genannten Methoden wird unser multidisziplinäres Kooperationsnetzwerk, aus Teams der Medizinischen Fakultät OWL, der Fakultät für Physik und der Fakultät für Chemie der Universität Bielefeld, sowie externen Partnern aus der Università degli Studi di Torino und der Technischen Universität München die Grundlage dafür schaffen, die Interaktion zwischen Tumor und Mikrobiom im Rahmen der Darmkrebsentstehung verstehen und perspektivisch therapeutisch nutzen zu können.

Identifikation neurophysiologischer Biomarker der sozialen Interaktion für die Optimierung der Diagnostik von Autismusspektrumsstörungen

Abstract:

Die Diagnostik von Autismusspektrumstörungen (ASS) hat in den letzten Jahren aufgrund der Popularität und Relevanz der Diagnose in ihrer Zahl deutlich zugenommen. Diese stützt sich bisher v.a. auf klinische Interviews von Betroffenen und Angehörigen sowie Fragebögen. Im Erwachsenenalter zeigen sich jedoch verschiedene Probleme, wie z. B. fehlende Zeugnisse sowie auch ein Erwünschtheitsbias. Insbesondere im Rahmen der Diagnostik bei Menschen mit intellektuellen Beeinträchtigungen, aber auch bei weiblichen Probandinnen, ergeben sich weitere Probleme wie beeinträchtigte Möglichkeit der Eigenanamnese sowie möglicherweise atypische Symptome. In den letzten Jahren mehren sich Ansätze, neurophysiologische Biomarker zu erheben, die eine bessere, objektivierbare Diagnostik ermöglichen könnten. Hierbei bieten sich Augenbewegungen, Herzratenvariabilität, Hautleitfähigkeit und faziale sowie pupilläre Mimikry an, da diese Hinweise auf körperliche Reaktionen in sozialen Interaktionen geben können, die objektiv erhoben werden können. Weiterhin kann die Diagnostik die Möglichkeit eröffnen, Belastungen über die Lebenszeit zu erheben (adversity), was die Möglichkeit bietet, Betroffene bezogen auf weitere Belastungen zu beraten. In unserem Projekt wollen wir erwachsene Menschen aus dem gesamten Autismusspektrum, also sowohl aus dem hochfunktionalen Bereich sowie mit einer zusätzlichen Intelligenzminderung, untersuchen und mit Personen ohne eine ASS vergleichen. Hierbei planen wir die oben angeführten physiologischen Marker während sozialer Interaktionsaufgaben zu untersuchen. Hierbei werden bereits in den Arbeitsgruppen etablierte Paradigmen genutzt, wie z. B. eine Emotionserkennungsaufgabe. Die Ergebnisse dienen als Grundlagen für ein breit angelegtes, ggf. um weitere Biomarker erweitertes, klinisches Trial unter Einsatz von Machine Learning (ML).

Prävalenz und therapeutischer Umgang mit Klimaangst in der psychiatrischen Versorgung in Deutschland

Abstract:

Projektziel ist die Bestandsaufnahme neuer klimaassoziierter Belastungsformen bei Patient:innen und Klinikpersonal in der ambulanten und (teil-)stationären psychiatrischen Versorgung in Deutschland. Besonderes Augenmerk soll dabei auf den Auswirkungen des Klimawandels auf die psychische Gesundheit liegen. Zudem soll die aktuelle Bedeutung des Themas Klimaangst im Behandlungsalltag von psychiatrischen Patient:innen erfasst werden. Bezüglich der Patient:innen und des Klinikpersonals in der (teil-)stationären und ambulanten psychiatrischen Versorgung in Deutschland, sollen über das Projekt die folgenden drei Fragestellungen untersucht werden: (1) Wie häufig kommen die neuen Belastungsformen unter Einwirkung des Klimawandels in der Studienpopulation vor? (2) Wie ausgeprägt ist das Bewusstsein und Wissen über den Klimawandel und dessen Folgen sowie die individuelle Betroffenheit? (3) Wie und in welcher Form finden neue klimawandelassoziierte Belastungsformen in der Behandlung von Patient:innen Berücksichtigung? Alle drei Fragestellungen sollen dabei hinsichtlich verschiedener Diversitätsmerkmale und Intersektionalität, das heißt dem Zusammenwirken mehrerer Differenzkategorien, untersucht werden. Das Forschungsprojekt besteht aus 6 Arbeitspaketen: AP 1: Systematische Literaturübersicht, AP 2: Entwicklung des Online-Fragebogens, AP 3: Pretest des Fragebogens, AP 4: Quantitative Datenanalyse bei den Mitgliedern der DGPPN und bei Patient:innen in der ambulanten und (teil-)stationären psychiatrischen Versorgung, AP 5: Qualitative Expert:inneninterviews aus dem Bereich der psychiatrisch-psychotherapeutischen Komplexbehandlung, AP 6: Dissemination von AP 4 und AP 5 in wissenschaftlichen peerreviewed Journals. Bei der Befragung der Patient:innen in der ambulanten und (teil-)stationären psychiatrischen Versorgung und der Mitglieder der DGPPN (> 11.000 Mitglieder)ist basierend auf einer a priori Poweranalyse eine Stichprobengröße von etwa n = 550 avisiert (AP 4).

Amyotrophe Lateralsklerose: Diagnosestellung mittels Whole Genome Sequencing und maschinellem Lernen

Abstract:

In dem geplanten Kooperationsprojekt werden Patient:innen mit der Verdachtsdiagnose einer amyotrophen Lateralsklerose (ALS) untersucht. Eine Gesamtgenomsequenzierung wird durchgeführt und mit einem KI-Algorithmus ausgewertet. Die Methodik wird mit der klinischen Diagnose nach dem aktuellen Gold-Standard verglichen. Die Sensitivität und Spezifität des Diagnoseverfahrens wird berechnet und mit den Vergleichswerten bisheriger Diagnostikstandards wie den Gold-Coast- und El-Escorial-Kriterien sowie diagnostischen Laborwerten wie den Neurofilament-Leichtketten verglichen. Darüber hinaus werten wir die Gesamtgenome auf die Gene hin aus, die in der Vorhersage der ALS den größten Einfluss haben. Wir werden auch eine Auswertung getrennt nach Geschlecht der Patient:innen vornehmen, um etwaige Geschlechterdifferenzen zu eruieren. Es handelt sich bei diesem Projekt um die erste prospektive Studie, die eine KI-gestützte Genomauswertung in der Diagnose der ALS erprobt. Die Studie kann daher potenziell den diagnostischen Abläufe nachhaltig verändern, zu einer früheren Diagnose der ALS führen und somit einen großen Unterschied für zukünftige ALS Patient:innen machen. Darüber hinaus bietet die Studie sehr gute Möglichkeiten der weiteren Forschung, da wir umfangreiche Daten sammeln, die gegebenenfalls für weitere Fragestellungen analysiert werden können. Dieses Projekt fördert zudem die Vernetzung der Klinik für Neurologie mit den beteiligten Zentren an der Universität Bielefeld (Omics Core Facility NGS Unit, MedFak OWL & CeBiTec sowie technische Fakultät).

Geschlechterunterschiede in der Modulation von Immun- und Entzündungsnetzwerken durch Etoricoxib, eine mechanistische und explorative Pilotstudie

Abstract:

Chronische entzündliche Schmerzen gehören zu den häufigsten gesundheitlichen Problemen und betreffen mehr Frauen als Männer. Sie führen zu einer Beeinträchtigung der Lebensqualität und Teilhabe, und verursachen beträchtliche wirtschaftliche Kosten. Zur Therapie chronischer Schmerzen werden in der Regel nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) als Analgetika eingesetzt. Es besteht jedoch eine hohe interindividuelle Variabilität in der Wirkung von NSAR sowie in den auftretenden Nebenwirkungen. Die zugrunde liegenden Mechanismen der interindividuellen Variabilität in der Reaktion auf NSAR sind nicht geklärt. Obwohl Frauen häufiger von chronischem Schmerzen betroffen sind, ist die Rolle des Geschlechts als potenzieller Faktor, der die analgetische Wirksamkeit von NSAR beeinflussen könnte, nicht systematisch untersucht. In diesem Pilotprojekt verfolgen wir die Hypothese, dass es zwischen Frauen und Männern molekulare Unterschiede in der antiinflammatorischen Wirkung von Etoricoxib gibt, die zu Variabilität in der analgetischen Wirkung führen können. Wir werden Endotoxin-stimulierte menschliche Immunzellen als Modell für entzündliche Schmerzen verwenden und moderne Hochauflösungs-Einzelzell-Transkriptomik (scRNA-seq) einsetzen, um geschlechterspezifische Unterschiede in der molekularen Reaktion zu untersuchen. Unsere interdisziplinäre Zusammenarbeit adressiert die folgenden übergeordneten Ziele: (1) die Stärkung des Forschungsschwerpunkts der Medizinische Fakultät OWL in den Bereichen Geschlechtersensible Medizin und Gehirn – Beeinträchtigung – Teilhabe; (2) zum ersten Mal den Einfluss des Geschlechts im Kontext der NSAR-Therapie zielgerichtet zu untersuchen, um den Weg für geschlechterspezifische therapeutische Interventionen zu ebnen; (3) die personalisierte NSAR-Therapie voranzutreiben; und (4) eine solide Grundlage für ein drittmittelfinanziertes Folgeprojekt zu schaffen, das für die Karriereentwicklung dreier Nachwuchswissenschafterinnen richtungsweisend sein kann. 
 

Genetische Unterschiede in Geschlechtshormonrezeptoren bei Patient*innen mit Vorhofflimmern

Abstract:

Das GENE-AF-Projekt zielt darauf ab, geschlechtsspezifische genetische Varianten in Geschlechtshormonrezeptor-Genen bei Patient*innen mit Vorhofflimmern (VHF) im Vergleich zu einer Kontrollgruppe ohne kardiale Erkrankungen zu untersuchen. Die Studie untersucht, wie häufig entsprechende genetischen Varianten auftreten und analysiert deren molekularbiologische Eigenschaften mittels Zellkulturmodellen. Ein besonderer Fokus liegt auf dem Einfluss von Ionenkanälen, Membran- und elektrophysiologischen Eigenschaften von den in der Studie identifizierten Varianten sowie der Veränderung von Proteinlokalisation und -konzentrationen. Zudem wird die Beziehung zwischen Sexualhormonspiegeln und dem Auftreten von VHF betrachtet. Das Studienziel ist es, die komplexe Ätiologie des VHF besser zu verstehen, insbesondere die geschlechtsspezifische Rolle der Sexualhormone. Primäre Endpunkte sind die Prävalenz genetischer Varianten in Geschlechtshormonrezeptor-Genen und atypischer zellulärer Signaltransduktion bei VHF-Patient*innen. Sekundäre Endpunkte beinhalten die Analyse der Sexualhormonspiegel und die Entwicklung von in vitro Modellen für molekularbiologische und elektrophysiologische Untersuchungen. Die Pilotstudie ist prospektiv, unverblindet und nicht-randomisiert, geplant mit 40 Patient*innen, darunter 30 mit VHF und 10 als Kontrollgruppe gleicher Geschlechterparität. Die Rekrutierung erfolgt in der Universitätsklinik für Kardiologie und internistische Intensivmedizin, wobei postmenopausale VHF-Frauen und junge männliche Patienten (>30 Jahren) besonders berücksichtigt werden. Die genetische Analyse erfolgt mittels vollständiger Exomsequenzierung an der OMICS Core Facility. Anschließend werden mögliche neue Genvarianten in vitro in humanen Zellkulturmodellen untersucht. Zusammenfassend werden die Ergebnisse der GENE-AF Studie zur besseren Einordnung der geschlechtsspezifischen Faktoren bei VHF beitragen und die Grundlage für weiterführende Patient*innen spezifische Behandlungsmethoden und Grundlagenforschung schaffen.

Aufklärung der Rolle von Septin-GTPhasen in der renalen mitochondrialen Dynamik bei Cadmium-induziertem Stress

Abstract:

Die Exposition gegenüber niedrig dosiertem Cadmium (Cd), ein anerkanntes Gesundheitsrisiko, ist mit chronischen Nierenschäden und der Krebsentstehung verbunden. Cd reichert sich in den proximalen Nierentubuli an und verursacht bei akuter Exposition eine fortschreitende tubuläre Apoptose oder Nekrose, während eine chronische Exposition zu Fibrose und letztendlich zu Nierenversagen führt. Während mitochondriale Dysfunktion und Mitophagie bei der Cd-induzierten Toxizität eine Rolle spielen, bleibt der genaue Mechanismus der Entfernung beschädigter Mitochondrien unklar. An der mitochondrialen Spaltung, oder Fission, dem Vorläufer der Mitophagie, sind Septine beteiligt, eine Familie von GTPasen des Zytoskeletts, die an der Organellendynamik beteiligt sind. Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass sich Septine in der Nähe von mitochondrialen Fissionsstellen befinden, wobei Septin 2 die Positionierung von Dynamin-related Protein 1, einem zentralen Mediator des Prozesses, in Epithelzellen steuert. Die Rolle von Septinen in der Niere, insbesondere unter Cdinduziertem Stress, ist jedoch noch weitgehend unerforscht. Diese Studie erläutert die Septindynamik bei der Cadmiumtoxizität unter Verwendung von WKPT-0293 Cl.2-Zellen, einer proximalen Tubuluszelllinie, die gegenüber Cd-Exposition empfindlich ist. Vorläufige Ergebnisse zeigen eine Zunahme der Septinhäufigkeit und der Mitochondrienspaltung nach einer Cadmiumbehandlung (5 μM CdCl₂, 1–24 Stunden). Um die Septinfunktion unter toxischem Stress zu klären, werden wir die Septinpolymerisation, die räumliche Verteilung und die mitochondrialen Interaktionen mittels Multiplex-Bildgebung beurteilen. Funktionelle Studien mit siRNA-vermitteltem Septin-Knockdown werden deren Notwendigkeit für die Initiierung der mitochondrialer Fission bestimmen. Darüber hinaus wird ein Mitophagie-Erkennungsmodell unter Verwendung von mt-mKeima den Septin-Beitrag zur Organellen-Clearance untersuchen. Diese Arbeit schließt kritische Lücken im Verständnis der Cadmium-induzierten Nephrotoxizität, indem sie Septine mit der mitochondrialen Dynamik verknüpft und potenzielle therapeutische Ziele zur Linderung von Cadmium-bedingten Nierenerkrankungen bietet.

Verwendung von Gaze-Tracking zur besseren Diagnostik von Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) bei Erwachsenen mit Störungen der Intelligenzentwicklung (SIE)

Abstract:

Hintergrund: Die Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) tritt bei Menschen mit einer Störung der Intelligenzentwicklung (SIE) häufiger auf als in der Allgemeinbevölkerung, wird jedoch oft unter- oder fehldiagnostiziert. Dies führt zu erheblichen Beeinträchtigungen und Übermedikation. Die Diagnostik gestaltet sich aufgrund psychischer Komorbiditäten, fehlender klinischer Marker und symptomatischer Überschneidungen schwierig. Herkömmliche Verfahren, wie Selbst- und Fremdeinschätzungen, sind in dieser Gruppe oft unzuverlässig, da sie subjektiven Verzerrungen und kognitiven Einschränkungen unterliegen.
Methode: Ein innovativer Ansatz ist das Gaze-Tracking, das kostengünstig und präzise Aufmerksamkeitsmuster erfasst. Studien bei Menschen ohne SIE zeigen, dass es die diagnostische Genauigkeit von ADHS durch die Analyse exekutiver Funktionen und
Aufmerksamkeitsleistung verbessert. Schlussfolgerung: Ziel dieses Forschungsvorhabens ist die Entwicklung eines spezifisch
angepassten Gaze-Tracking-Tools für Menschen mit SIE, um die Diagnostik zu objektivieren. Dies könnte die korrekte Diagnose und Behandlung von ADHS erleichtern und die Lebensqualität der Betroffenen steigern.

Räumliche Analyse der Tumor-Mikroumgebung und Immunzell-Diversität mittels Multiplexanalyse von Biomarkern in Lungen- und Bauchspeicheldrüsenkrebs.

Abstract:

Lungen- und Bauchspeicheldrüsenkrebs haben nach jüngsten Berichten der Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) innerhalb der EU weiterhin hohe Inzidenz und Mortalität. Für die Entwicklung und Umgehung des Immunsystems dieser letalen Malignitäten spielt die komplexe Tumormikroumgebung (TME) eine entscheidende Rolle. Neueste Techniken in der Metabolomik und Lipidomik ermöglichen einzigartige Einblicke in die biochemischen Veränderungen innerhalb der TMEs, welche das Tumorwachstum fördern und Immunreaktionen unterdrücken. Um eine umfassende Analyse des Metaboloms und Lipidoms in Tumoren und deren Tumor-(Immun-) Mikroumgebung (T(I)ME) durchzuführen sollen die Matrix-Assisted Laser Desorption/ Ionization (MALDI) Imaging mit der MALDIImmunhistochemie (IHC) kombiniert werden. Die dadurch erzeugten molekularen Landkarten des Gewebes sollen die Identifikation von spezifischen Biomarkern ermöglichen, welche die metabolischen Anpassungen von Tumoren, sowie Veränderungen in der Lipidzusammensetzung aufzeigen und die Funktion von Immunzellen beeinflussen. Dieser Forschungsansatz integriert eine räumlich aufgelöste molekulare Bildgebung mit analytischen Hochdurchsatzverfahren und ermöglicht, metabolische Signaturen mit den Immunzellen und der Tumorprogression zu korrelieren. Ein weiterer wichtiger Aspekt dieses Projekts ist die methodische und analytische Etablierung von MALDI-IHC an der Medizinischen Fakultät OWL, die weiterführend auch für die Erforschung anderer chronischer Krankheiten genutzt werden kann. Der bisherige Stand der Forschung weist auf metabolische und lipidomische Veränderungen von Tumoren und TME hin, die mit der Aggressivität des Tumors und der Modulation der Immunantwort in Verbindung gebracht werden. Ihre Erforschung kann neue Biomarker identifizieren, die für eine frühe Diagnostik, Prognostik und gezielte Therapiestrategien für diese Krebsentitäten genutzt werden können. Diese Forschungsarbeit unterstreicht den Wert von MALDI-Imaging und MALDI-IHC als innovative Plattformen für die Entdeckung von Biomarkern innerhalb des metabolisch aktiven und immunologisch komplexen TME.

Wirkmechanismus photopharmakologischer Substanzen auf den humanen zirkadianen Rhythmus

Abstract:

Das menschliche physiologische Verhalten ist bestimmt durch den 24-Stunden Tag-Nacht-Zyklus. Intrazelluläre zirkadiane Uhren des suprachiasmatischen Kerns (SCN) mit Beteiligung von Photorezeptoren sind die Schrittmacher dieses Rhythmus. Eine Störung oder fehlerhafte Anpassung der zirkadianen Uhren führt zu schwerwiegenden Gesundheitsauswirkungen und stellt eine enorme finanzielle Belastung für das deutsche Gesundheitssystem dar. Pharmakologische Wirkstoffe, die die zellulären Uhren modulieren könnten hier eine Therapie darstellen. Das humane Cryptochrome 1 (hsCRY1) ist ein zentraler Bestandteil der zirkadianen Uhr und stellt daher ein geeignetes Ziel für Therapien dar. Vor kurzem wurde der photo-pharmakologischer Wirkstoff GO1323 entwickelt, der auf hsCRY1 ausgerichtet ist. Der Wirkstoff kann mithilfe von Licht reversibel aktiviert und deaktiviert werden, wodurch eine präzise und nicht-invasive Modulierung der zirkadianen Uhr möglich ist. Der Wirkmechanismus von GO1323 auf hsCRY1 wurde noch nicht vollständig aufgeklärt und Strukturuntersuchungen an dem Wirkstoff wurden nur an Cryptochrome 1 aus Mäusen durchgeführt. In diesem Projekt, werden wir den Wirkmechanismus von GO1323 sowie den von einem neuen synthetischen Wirkstoff mit besseren photo-physikalischen Eigenschaften auf hsCRY1 mithilfe von Infrarotdifferenzspektroskopie, Kryoelektronenmikroskopie und Fluoreszenzmikroskopie untersuchen. Die Kombination aus Struktur- und Humanzell-Experimenten an hsCRY1 wird einen besseren Einblick in den Wirkmechanismus von (photo-)pharmakologischen Wirkstoffen ermöglichen, welcher Einfluss für zukünftige pharmakologische Therapien bezüglich hsCRY1 in der klinischen Forschung haben wird.

Nano-/Mikroplastik (NMP) und Bakterien: Modellierung der Wirkung von NMP auf die Darmmikrobiota-Wirt Interaktion

Abstract:

Nano-/Mikro-/plastikpartikeln (NMPs) sind in der Umwelt, in Lebensmitteln, Getränken und Kosmetika in großem Umfang vorhanden. Die zunehmende und gemeldete Exposition des Menschen gegenüber NMPs wirft Fragen nach möglichen Gefahren für die menschliche Gesundheit auf. Es wurde über das Vorhandensein von NMPs in menschlichen Geweben und Organen sowie über mögliche negative Auswirkungen auf die gesunde Darmmikrobiota und den Wirt nach der Aufnahme von NMPs berichtet. In letzter Zeit hat sich gezeigt, dass Umweltfaktoren (z. B. Arbeit in der Kunststoffindustrie) das Risiko für Darmkrebs erhöhen. Darmkrebs ist die dritthäufigste Krebserkrankung in Deutschland, und die Interaktion zwischen Tumor und Mikrobiota ist für seine Entstehung und sein Therapieerfolg von großer Bedeutung. Die Mechanismen hinter dieser Interaktion sind jedoch noch nicht vollständig geklärt, und das Maß, in dem NMPs die Mikrobiota und die Darmkrebsentwicklung beeinflussen können, ist weitgehend unbekannt. Daher sind weitere Forschungsarbeiten erforderlich, um besser zu verstehen, wie NMPs den menschlichen Darm beeinflussen, da die Darmmikrobiota nicht nur für die Anfälligkeit für Darmkrebs, sondern auch für den Metabolismus und die Immunität entscheidend ist. Durch die Entwicklung von Methoden zur Charakterisierung von NMP- Mischungen (Ziel 1) und die Analyse der Auswirkungen von NMP auf die Mikrobiota in In-vitro-Kokulturen und Invertebraten Modellen (Ziel 2) wird PlastBac weitere Studien über die Auswirkungen von NMP auf Darmkrebs und andere chronische Krankheiten ermöglichen. Dies wird wesentlich dazu beitragen, unser Wissen über die Auswirkungen von NMPs auf die menschliche Gesundheit und die Darmkrebsentstehung zu erweitern.

Wirkung van Apolipoprotein AIV auf die Thrombozytenaktivierung und das Lipidom bei gesunden Probanden postprandial

Abstract:

Apolipoprotein AIV (apo AIV) ist ein Plasmaprotein, das sowohl in einer lipidfreien Form als auch an Lipoproteinpartikel gebunden vorliegt. Es wird hauptsachlich im Dunndarm bei der Fettabsorption synthetisiert und ist somit am Lipidstoffwechsel und -transport beteiligt. lnteressanterweise haben neue Erkenntnisse zusatzliche Funktionen von Apo AIV wie entzundungshemmende, antidiabetische und antithrombotische Wirkung gezeigt. Durch die Bindung an den Thrombozyten-allbJ33-Rezeptor fordert Apo AIV die Hemmung der  Thrombozytenaggregation und Thrombose, dampft die postprandiale Thrombozytenhyperaktivitat und lasst daher auf schotzende Eigenschaften vor kardiovaskularen Erkrankungen schlie~en. lnsbesondere bei Atherosklerose und Dyslipidamie sind aktivierte Thrombozyten vorhanden, die bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS) haufig zur Thrombenbildung und zum Myokardinfarkt fuhren. Daruber hinaus wurden bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS) Veranderungen des Thrombozytenlipidoms in aktivierten Thrombozyten und signifikant veranderte Lipide festgestellt. Da die antithrombotischen Eigenschaften von Apo AIV beim Menschen noch nicht vollstandig erforscht sind, zielt die vorgeschlagene Studie darauf ab, den Einfluss von Apo AIV auf die Thrombozytenaktivierung und das Lipidom bei gesunden Freiwilligen zu untersuchen, die eine definierte fettreiche Diat zu sich genommen haben, im Vergleich zum nuchternen Zustand. Diese Studie wurde zum Verstandnis der Auswirkungen von apo AIV auf die Thrombozytenfunktion bzw. -aktivierung und das Lipidom beim Menschen beitragen und konnte zur Entwicklung neuer Therapeutika zur Vorbeugung und zum Schutz vor HerzKreislauf-Erkrankungen fuhren. Die folgenden Forschungsarbeiten werden sich daher auf die Untersuchung der antithrombotischen Wirkung von apo AIV konzentrieren.
and in the ACS patients with Ml.

Calzifizierung und Läsionsbewertung zur Risikoerkennung in Geweben

Abstract:

Weltweit sind mehr als 235 Millionen und in Deutschland 7% der Menschen von der chronischen Erkrankung periphere arterieller Verschlusskrankheit (PAVK) als Manifestation der systemischen Atherosklerose (ASCVD) betroffen [1,2]. In klassischen Bevölkerungsstudien wie die Framingham-Studie wurde bei Männern eine doppelt höhere Prävalenz im Vergleich zu Frauen berichtet, neuere epidemiologische Studien hingegen weisen auf eine höhere Häufigkeit bei Frauen. Dies wird insbesondere dann deutlich, wenn das Einkommen als Einflussfaktor berücksichtigt wird [3]. Eine PAVK der unteren Extremitäten führt zu kritischer Ischämie und Amputation und stellt selbst im asymptomatischen Stadium einen starken Prädiktor für kardio- und zerebrovaskuläre Ereignisse und Sterblichkeit dar [4, 6]. Trotz ihrer Relevanz für die Gesamtgesundheit ist die PAVK unter allen ASCVD-Manifestationen die am häufigsten unerkannte. In Konsequenz unterbleibt die notwendige intensive Therapie und das Potential der Sekundärprävention verbleibt unzureichend genutzt [6]. Diabetes und Adipositas erhöhen das PAVK-Risiko um das zwei- bis vierfache und die Präsenz einer PAVK bei Menschen mit Diabetes vervierfacht das Risiko für Amputationen und Tod [7,8]. Obwohl vor zehn Jahren ein Paradigmenwechsel in der Diabetesversorgung weg von einem rein glukozentrischen zu einer kardiorenalen Organprotektion bei Menschen mit hohem ASCVD-Risiko eingeläutet wurde [9], besteht noch immer eine relevante Versorgungslücke, die die Notwendigkeit neuer Methoden zur Identifikation von Risikopatient*innen begründet, um intensivere Therapiestrategien konsequent umzusetzen und so die langfristigen Gesundheitsergebnisse von Menschen mit Diabetes zu verbessern [10]. Ziel des Projektes CLARITi ist es, Calcifizierungsmarker im Blut als Prädiktoren einer PAVK zu etablieren. Die Identifikation von Risikopatient*innen erlaubt eine frühzeitige Behandlung bevor relevante Ischämien die vaskuläre Gesundheit beeinträchtigen. Wir planen eine Messung von Calzifizierungsmarkern im Atherosesklerose-Plaque, in unmittelbarer Nachbarschaft des Plaques und im peripheren Blutstrom. In Proof-of-Concept Studien ist einerseits die Identifikation von calzifizierungsassoziierten Markern mit Massenspektrometrie-Methoden und andererseits der Nachweis dieser Marker im peripheren Blut von PAVK-Betroffenen bereits gelungen. Diese Erkenntnisse zusammengeführt in Validierungsexperimenten eine differenzierte Graduierung atherosklerotischer Plaques erlauben. Am Campus Bielefeld durchgeführte Lipidomics-Analysen ergänzen das Methodenspektrum und so erhöhten die Chance auf relevanten Erkenntnisgewinn. CLARITi soll den Kristallisationskern für eine DFG-Forschergruppe bilden, die sich der Identifizierung von Biomarkeranalyse, der Frühdiagnose und der interventionelle Therapie zerebro-/kardiovaskulärer Erkrankungen widmet.

Spektroskopie als Schlüssel zur modernen Diagnostik von Inflammation

Abstract:

Ziel dieses Antrages ist es, eine interdisziplinäre, translationale Forschungskooperation an der Universität Bielefeld zu etablieren, welche naturwissenschaftliche und medizinische Fachkompetenzen für die Forschung auf dem Gebiet der Inflammationsdiagnostik bündelt. Zielgerichtet sollen geeignete komplementäre spektroskopische und spektrometrische Verfahren in Verbindung mit mathematischen, statistischen und Algorithmus-basierten Auswertemethoden zur Diagnostik und Klärung medizinischer Fragestellungen weiterentwickelt und in die klinische Anwendung gebracht werden. Durch die gebündelten Kompetenzen und erfolgreichen Vorarbeiten der Antragstellenden wird eine DFGGraduiertenkolleg-Antragsstellung innerhalb der Förderperiode erreicht werden. Zustände schwerer systemischer Inflammation wie Sepsis sind durch eine in weiten Teilen bislang unverstandene Pathophysiologie gekennzeichnet. Die Mortalität ist hoch und die Prognose mit heutigen diagnostischen Möglichkeiten nicht ausreichend präzise und schnell durchführbar. Chronische Inflammation ist bei der Mehrzahl chronischer Erkrankungen maßgeblich für das Ausmaß der Schädigung von Geweben und Organen, ist jedoch größtenteils unverstanden und daher nur unzureichend behandelbar. Eine zukünftige personalisierte Medizin steht vor der Herausforderung, die verschiedenen Stadien und pathophysiologischen Prozesse zu diagnostizieren und zu differenzieren, um individuell und zielgerichtet behandeln zu können. Die spektroskopische Diagnostik auf Basis von Raman-Streuung, Infrarot-Absorption und weiteren spektroskopischen Verfahren hat das Potential dazu. Auf Basis erster Ergebnisse gehen wir davon aus, dass wir durch Mustererkennung in longitudinalen Blutuntersuchungen und Zellexperimenten die Patient*innen individuell in Bezug auf das Stadium des Prozesses, die Ursachen, Prognose, Komplikationen und therapeutische Möglichkeiten wesentlich genauer charakterisieren und einteilen können. Diese Entwicklung eröffnet innovative therapeutische Ansätze und wird zu einer zukünftigen Präzisionsmedizin beitragen.

Inklusive Kindergesundheit in OWL

Abstract:

Das Forschungsprojekt „Inklusive Kindergesundheit in OWL (KINO)“ widmet sich der Verbesserung der medizinischen und psychosozialen Versorgung von Kindern und Jugendlichen mit Beeinträchtigungen in der Region Ostwestfalen-Lippe (OWL). Ziel ist es, eine umfassende Ist- und Bedarfsanalyse durchzuführen, um Versorgungslücken und strukturelle Defizite zu identifizieren. Besonders der Übergang von der Kinder- in die Erwachsenenmedizin (Transition) stellt für Betroffene und deren Familien eine Herausforderung dar, da spezialisierte Versorgungsstrukturen oft unzureichend vernetzt oder nicht vorhanden sind. Aufbauend auf den Ergebnissen der Analyse sollen gezielt innovative Versorgungsansätze entwickelt werden. Dazu gehört ein neues Bielefelder Transitionsprogramm, das den Übergang zwischen verschiedenen Versorgungssektoren strukturiert und die medizinische, therapeutische sowie soziale Begleitung verbessert. Darüber hinaus wird ein Pilotmodell für eine integrierte Versorgung konzipiert, das die interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Ärztinnen, Therapeutinnen, Pflegekräften und sozialen Diensten stärkt. Ein besonderer Fokus liegt auf der Nutzung neuer Technologien, darunter telemedizinische Lösungen, Lotsensysteme und KI-gestützte Assistenzsysteme, die den Zugang zu und die Qualität der Versorgung verbessern sollen. Das Projekt vereint Fachwissen aus Medizin, Gesundheitswissenschaften, Psychologie und Technik und folgt einem partizipativen Ansatz, bei dem auch Betroffene und ihre Familien aktiv in die Gestaltung neuer Versorgungsmodelle eingebunden werden. Durch die enge wissenschaftliche Begleitung und Evaluation soll das Bielefelder Modell für inklusive Kindergesundheit als Blaupause für andere Regionen dienen und langfristig nationale sowie internationale Standards in der Versorgung von Kindern und Jugendlichen mit Beeinträchtigungen setzen.